中年人注意！老年痴呆提前几十年就有这些迹象
▎药明康德内容团队编辑
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，也是痴呆症最主要的类型，它影响着全世界数百万人。尽管进行了几十年的研究，但关于AD病理生理学的生物学机制人们仍不甚了解，特别是在疾病的早期阶段。最近发表在《科学》杂志子刊Science Translational Medicine的一项研究中，研究人员通过检测与中年人群痴呆症风险相关的上千种血浆蛋白、并进行了长达25年的随访，为这一问题提供了新的线索——他们成功发现32种蛋白质可能是痴呆症早期发病的关键，它们可以用来提早预测痴呆症的发生。
AD是一种严重的神经退行性疾病，它会逐渐剥夺患者的记忆和认知能力，是65岁以上人群痴呆症的最主要原因。据统计，仅在美国，就有近700万65岁以上的老年人受到AD的困扰。尽管科学家们在AD的治疗研究方面取得了一些重要的进展，但我们对于导致AD和痴呆症的早期大脑变化仍然知之甚少。如果我们能在认知能力明显下降前预测其发生，那么就有可能对AD进行早期干预，给患者带来一线希望。
在既往的研究中，科研人员已经发现了两种与AD有着密切联系的蛋白质——β淀粉样蛋白和tau蛋白，它们在大脑内产生的异常变化，可以帮助神经科学家识别AD的早期症状。已有研究表明，这两种蛋白在大脑中的作用相辅相成，它们合力导致健康的神经元病变。然而，这些病理变化的具体机制仍然是未知之谜。
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为了解开这个谜团，研究人员利用大规模蛋白质组学平台筛查与痴呆症风险相关的早期血浆蛋白标志物，以期发现新的血浆蛋白标志物，可用于痴呆症的早期检测和风险评估，并深入了解痴呆症病理生理学的机制。
研究人员首先检测了来自动脉粥样硬化风险社区（ARIC）研究的样本，该研究是一项大型的队列研究，始于1987年，追踪随访受试者长达30年。为探寻血液中与痴呆症相关的可疑蛋白，研究人员纳入了ARIC研究中1万多名受试者（基线年龄60岁，1993-1995年）进行分析，他们在基线时没有痴呆症。有17%的受试者在第6次随访（2016-2017年）时患上了痴呆症。对受试者基线时与末次随访时的血液样本中4877种血浆蛋白进行检测后，研究人员发现了32种与痴呆症的临床结局相关的血浆蛋白，它们参与了蛋白质水解、免疫、突触功能和细胞外基质激活等生物学功能。研究人员表示，这一发现显示这些血浆蛋白或可作为生物标志物，用以预测10年后个体患上痴呆症的可能性。
为了验证筛查出的32种可疑蛋白与痴呆症的关联是否在所有年龄段都成立，研究人员对参与了ARIC研究中期分析的4110名受试者进行了检测，直至2011-2013年间，这些受试者仍未发生痴呆。这项分析将这些受试者在2011-2013年间检测的上述32种可疑蛋白与整个25年随访期末五年内的新发痴呆病例进行了关联分析。在这次分析中，这32种可疑蛋白质中有25种（78%）在ARIC研究晚期时仍与受试者的痴呆风险保持了显著的相关性。随后，研究人员继续验证了这些可疑蛋白在不同AD疾病阶段中的蛋白丰度差异、以及与早期认知变化的关联性，最后确认了15种蛋白质与临床相关神经认知结局之间的关联。
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该小组进一步仔细研究了这些蛋白质，发现与痴呆症相关的32种蛋白质中，有12种与AD的脑脊液生物标志物有关。其中的8个蛋白在AD患者尸检脑组织中异常表达，但是一些与痴呆症风险最密切相关的特征蛋白（如GDF15）在脑组织中没有检测到，这表明外周神经系统的分子变化可能会影响人们患痴呆症的风险，从而为研究人员使用血浆中的蛋白生物标志物来预测痴呆症提供了依据。
考虑到血液中的蛋白质可能通过非AD特异性的神经退行性途径和神经免疫途径来影响痴呆风险，研究人员继续研究了血浆中的痴呆症蛋白标志物与神经退行性标志物——包括总tau蛋白，神经丝蛋白轻链（NfL），神经粒蛋白（Ng）以及神经炎症相关蛋白（YKL-40）之间的关联。他们发现，尽管一些血液蛋白与AD生物标志物没有关联，但仍然与脑脊液中的NfL和YKL-40的表达显著相关。结果表明，这些蛋白质可能参与了非AD特异性的神经退行性病变和神经免疫过程。
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有了这些线索，研究人员得以对影响痴呆症发生、进展的生物学途径进行调查。使用网络分析，他们发现了痴呆症风险的蛋白质特征，其特征是在痴呆症发病前20年间，发生特定免疫和蛋白水解/自噬途径失调，以及在痴呆症发病前10年出现的异常凝血和补体信号传导。
利用双向、两样本孟德尔随机化分析，研究人员从遗传学上验证了其中9个候选蛋白作为中年AD的标志物，并推断了SERPINA3蛋白在AD发病机制中的因果关系。最后，他们优先确定了一组候选标志物，用于预测中年时期的阿尔茨海默病和痴呆风险（如下图）。
▲与痴呆症风险、AD相关的中年血浆蛋白标志物（图片来源：参考资料[1]）
炎症如何助推AD的发展
了解与AD和痴呆症风险相关的蛋白质特征，不仅可以帮助我们在发病前监测到AD发生的风险、并及时加以干预，还可以深入了解AD相关的生物途径和分子驱动因素。
尽管我们已经在AD的核心病理机制方面取得了一些进展，但这些已知的病理机制只是我们对这种复杂疾病探索的冰山一角。在众多AD病理学假说中，神经炎症理论受到了广泛关注，此研究所确定的蛋白生物标志物中，许多蛋白也与炎症相关通路有着密切关联。
炎症是免疫系统对损伤、感染或其他有害刺激的自然反应。在这个过程中，急性炎症起着关键的作用，这是一种短期的、有益的反应，旨在帮助身体抵抗感染并修复受损组织。然而，当我们暴露于有害刺激的时间延长或者反复出现时，可能会引发慢性炎症。这种慢性炎症可能导致组织损伤，从而触发各种疾病的发展，其中包括阿尔茨海默病。
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炎症以多种方式影响阿尔茨海默病的发生、发展。既往研究表明，诸如急性感染、严重疾病和组织损伤（例如手术）等急性炎症，可能触发大规模但时间有限的炎症反应，这可能引发慢性炎症和免疫系统功能失调，从而推动AD的进程。反过来，慢性炎症和免疫系统功能失调又与大脑中β淀粉样蛋白和tau蛋白的异常积累相关——这是AD的标志性特征。此外，慢性炎症和免疫系统功能失调还可能通过损害血脑屏障以及神经免疫轴的其他部分，进一步导致神经退化和认知功能的衰退。总的来说，炎症被认为在AD的发病机制中起着重要作用，针对炎症的干预可能成为预防或治疗AD的有效策略。
结语
这项研究对理解AD及痴呆症的发病机制、病理生理学以及未来的临床实践都具有重要价值，它揭示了炎症对AD发病机制的重要影响，体现了炎症管理对防治AD的关键性，为制定针对炎症刺激对脑健康的干预措施提供了依据。其次，该研究也突出了评估整个生命周期中病原体和损伤介导的炎症以及AD相关生物标志物的重要性。这项研究还确定了一组与早期痴呆症风险相关的血浆蛋白标志物，预测的时间跨度长达25年。这些标志物可用于早期识别和评估痴呆症风险，从而在临床实践中辅助识别高风险个体及监测疾病进展。
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该研究揭示了一些与痴呆症相关的基础生物学机制，尤其在疾病的早期阶段，这为找寻潜在的治疗靶点提供了线索。此外，研究还强调了利用大规模蛋白质组学方法识别痴呆症新生物标志物和治疗靶点的潜力，这些标志物和靶点在未来的研究中可能得到进一步验证和完善，从而为临床实践提供重要的支持。
多位行业专家曾经在药明康德全球论坛上指出，早期诊断、尽早治疗将是革新阿尔茨海默病治疗的关键。ADDF首席科学官Howard Fillit教授表示，过去的五到十年中，生物标志物的神经影像学和血液检测方面取得了革命性的进步，这将为阿尔茨海默病的精准医疗铺平道路，就像它们为癌症的精准治疗铺平道路一样。
总体而言，这项研究为深入理解痴呆症的病理生理学以及制定防治策略提供了重要的参考，并揭示了炎症与阿尔茨海默病之间的关系，有望推动针对炎症的新治疗策略的发展。这项研究的发现不仅带给我们早期痴呆症潜在的诊断方法，也提醒我们在日常生活中应关注炎症管理，这是对大脑健康的重要保护。期待这些研究能让我们对AD和痴呆症有更深入的理解，并开发出更有效的治疗手段。
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参考资料：
[1] Keenan A. Walker et al. ,Proteomics analysis of plasma from middle-aged adults identifies protein markers of dementia risk in later life.Sci. Transl. Med.15,eadf5681(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.adf5681
[2] These proteins could predict dementia risk decades before symptoms, new study suggests，Retrieved July 20, 2023 from https://www.statnews.com/2023/07/19/alzheimers-dementia-risk-proteins-biomarkers-predict/
[3] Walker, K.A., Le Page, L.M., Terrando, N. et al. The role of peripheral inflammatory insults in Alzheimer’s disease: a review and research roadmap. Mol Neurodegeneration 18, 37 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00627-2
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